당뇨병 멜리투스(Melitus)는 혈당 농도의 조절 장애를 특징으로 하는 대사 질환이다.
제1형 당뇨병 멜리투스는 환자의 5%를 차지하며, 췌장의 β 세포가 파괴되어 정의되는 자가 면역이다. 제2형 당뇨병(T2DM)은 다양한 시스템, 특히 간, 골격근, 지방 조직에 영향을 미치는 다발성 대사 장애이다. 심혈관계 질환, 암, 신경병리 측면에서 유의미한 영향을 미친다(Xu et al., 2018). T2DM의 병인에 중요한 두 가지 요소가 관여한다: β-세포 생리학적인 조절 장애와 인슐린 저항성.
인슐린 신호 전달
건강한 사람에서는 인슐린 신호 전달이 엄격하게 통제된다. 식후 혈당이 급증하면 췌장의 GLUT2 운반체, 특히 랑게르한스 섬의 β 세포에 결합하는 것이 용이해진다. 포도당의 유입은 해당 과정을 초래하여 ATP/ADP 세포 내 균형에 영향을 미친다. 그런 다음 ATP 분자는 ATP에 의존하는 칼륨 채널에 결합한다. 이것은 차례로 칼륨 분자의 방출로 인해 세포의 탈분극화를 촉진한다. 탈분극은 전압에 의존하는 칼슘 채널을 열어 Ca2+ 진입을 허용한다. 이것은 인슐린이 함유된 과립의 세포 외화를 촉진한다. 인슐린이 수용체에 결합할 때, 인슐린 수용체는 가교 및 자가 인산화 과정을 거친다. 이것은 인슐린 수용체 기질(IRS)이 결합하는 것을 용이하게 한다. 이 도킹 단백질은 세포 성장, 단백질 합성, 포도당 조절 및 포도당 수용체(GLUTs)를 조절하는 일련의 다운스트림 효과기의 결합체 역할을 한다(Hausler, McGrow, Accili, 2018). 이러한 과정은 종종 인슐린 저항성으로 인해 당뇨병에서 잘못 조절된다.
T2DM에서의 β-세포 기능 장애 달
랑게르한스 섬의 건축은 α-세포와 β-세포로 구성되어 있다. α-세포는 글루카곤을 생성하는 반면, β-세포는 인슐린을 생성한다. 파라크린 신호 전달은 대사 항상성에 중요하다. 이 지역의 다른 세포로는 δ-세포(소마토스타틴을 생성하는 세포)와 γ-세포(그렐린을 생성하는 세포)가 있다(Da Silva Xavier, 2018). 이 아키텍처의 무결성을 유지하는 것은 생리학에 매우 중요하다(Da Silva Xavier, 2018). 고지혈증 및 고혈당 식이요법(비만/과체중 환자에서 종종 관찰됨)은 β-세포를 조절 장애로 강화한다. 여기에는 미토콘드리아 기능 장애로 인한 활성산소종(ROS) 생산 증가로 인한 세포 사망 증가가 포함된다. 유리 지방산(FFA)의 증가된 풍부함은 ER 스트레스를 유발하여 펼쳐진 단백질 반응을 활성화하고 세포 죽음을 가속화한다. 고혈당은 인슐린 생합성을 방해하고 섬 아밀로이드 폴리펩타이드를 생성해 비정상적인 인슐린 생성을 유도하고 ROS 생성을 증가시켜 국소 염증을 개선할 수 있다(Halban et al., 2014).
미토콘드리아 기능 장애
당뇨병 연구의 새로운 요인은 미토콘드리아 기능 장애이다. 영양소 과부하는 미토콘드리아 기능과 회전율 모두를 잘못 조절한다. 비만과 인슐린 저항성을 가진 환자는 산화적 인산화 감소와 지질대사 저하를 보인다. 미토콘드리아는 전자 전달계를 통한 에너지 생성을 담당한다. 이것은 일련의 복합체를 포함하는 엄격하게 통제된 과정이다; 영양 과잉은 이 섬세한 배치를 방해한다. 이로 인해 O2 프리 라디칼이 생성된다. 이것은 당뇨병의 발병과 관련된 몇 가지 주요 경로를 활성화한다. 미토콘드리아는 증가된 ROS 생산량에 반응하여 세포사멸 또는 유사분열을 유발한다. 이들은 세라마이드 및 디아실 글리세롤(DAG)과 같은 인자의 방출을 유도한다. 세라마이드가 AKT를 억제하는 동안 DAG는 IRS 인산화(IRS 인산화)를 방해한다(이는 GLUTs의 전위를 조절한다). T2DM 조절 장애는 또한 페르 옥시 좀 증식자 활성화 수용체(PPAR)와 페르 옥시 좀 증식자 활성화 수용체-감마 Coactivator-1α(PGC-1α)에 영향을 미친다. 퓨신-2). 유사분열과 유사분열 생성이 영향을 받으면 ATP 생성 감소, ROS 증가, 신진대사 저하 등의 사이클이 발생한다. 따라서 신진대사 조절 장애로 이어지는 환경을 조성하는 것이다. 일부 시스템은 인슐린의 조절 장애에 특히 민감하다.
골격근의 인슐린 저항성
기초적인 조건에서 GLUT1은 포도당을 수동적으로 흡수한다. GLUT4는 인슐린 매개 포도당 흡수를 담당한다. 연구에 따르면 당뇨병 표현형은 발현보다는 GLUT4 수용체의 전위에 영향을 미친다. 인슐린은 포도당 흡수를 촉진함으로써 골격근에서 글리코젠 합성을 자극한다. 신체 활동과 체중 감량은 T2DM 치료의 초석으로 남아 있다. 그것의 표현형은 골격근에 뚜렷한 영향을 미친다. 운동은 IL-1 수용체 길항제 및 수용성 TNF 수용체와 같은 항염증 인자의 생성을 조절한다. 운동은 또한 당뇨병 표현형과 관련된 산화 스트레스를 감소시키는 글루타티온과 같은 항산화 물질의 생성을 유도한다. PGC-1α는 포도당 항상성, 미토콘드리아 생합성, 지질 이화 작용을 포함하여 대사 과정에서 중요하고 다면적인 역할을 한다. 운동은 혈당을 관리하기 위해 PGC-1α를 통해 작용한다(Summermatter et al., 2013). 미 오킨인 아이리 신은 운동 중 근육과 지방산의 포도당 내성을 조절한다.
인슐린 저항성과 간
간은 지방 대사뿐만 아니라 포도당/글리코겐 대사를 조절하기 때문에 대사 항상성에 가장 중요한 부위 중 하나이다. 그것은 또한 당뇨에서 종종 잘못 조절되는 중요한 호르몬과 요인들을 생성한다. 간세포에서 인슐린 신호전달은 다양한 메커니즘을 통해 포도당 대사를 조절한다. AKT는 센서 역할을 하며 다운스트림 이펙터를 조절합니다. FOXO는 포도당 신생합성을 조절한다. 글리코젠 합성효소는 글리코젠 합성을 조절한다. GLUT4 전위는 또한 AKT에 의해 통제된다. 인슐린 저항성은 이러한 과정을 조절하지 못하여 글리코젠 저장 및 지방 형성을 저해하여 고혈당 및 고지혈증 환경을 악화시킨다. 또한 호르몬에 민감한 리파아제를 억제하는 인슐린의 능력을 억제하여 지질히 풍부한 환경을 더욱 가속화한다. FFA의 풍부함은 포도당 신생합성을 향상한다. 영양 과잉은 간을 인슐린에 둔감하게 하여 탄수화물과 지질 대사의 항상성을 조절하지 못하게 하여 당뇨병 전 표현형을 촉진한다.
인슐린 저항성 및 지방 조직
인슐린 저항성 및 지방 조직 지방세포는 포도당과 트리아실글리세 리드 생성의 흡수를 자극하거나, 지방 저장을 위해 포도당과 글리세롤의 가수분해를 억제하고 FFA와 글리세롤의 흡수를 촉진한다. 이것은 영양소의 풍부함에 달려있다. 인슐린 저항성은 지방세포에서 관찰될 수 있다. 이것은 비후성 지방세포에 매우 적절하다. 잘못 조절된 AKT는 GLUT4 전위를 손상시키고 고혈당을 악화시키는 지방분해 효소를 구동한다. 지방세포의 FFA는 간세포와 골격근으로 이동하여 대사 장애를 악화시킬 수 있다. 고지혈증 환경은 아데닌 뉴클레오타이드 트랜스로 아제 2를 유발한다. 이는 저산소증과 저산소 유도 인자(HIF-1)의 유도를 유도한다. HIF-1은 염증 유발 인자를 조절하고 당뇨병의 낮은 수준의 염증 환경에 기여한다. 아디포넥틴과 같은 아디포킨은 당뇨병 표현형을 조절할 수 있다. 아디포넥틴은 세라마이드와 DAG와 같은 독성 인자를 제거함으로써 β-세포의 죽음을 억제한다. 간 및 근육 지방산의 산화를 조절하고, 근육 및 백색 지방산의 포도당 흡수를 개선하며, 지방산의 염증을 완화시킨다. 당뇨병 환자에서 아디포넥틴은 하향 조절된다(Galicia-Garcia et al., 2020).
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